P1 J. Höhfeld

Funktion und Regulation des BAG3 Chaperon-Netzwerks unter mechanischem Stress

Das Cochaperon BAG3 balanciert Genexpression, Proteintranslation und Proteinabbau unter mechanischem Stress. Proteinabbau wird dabei durch die sogenannte Chaperon-assistierte selektive Autophagie (CASA) vermittelt, die auf einer Kooperation von BAG3 mit dem Adaptorprotein SYNPO2 and dem kleinen Hitzeschockprotein (sHSP) HSPB8 basiert. In der ersten Förderperiode konnten wir Einblicke in die Phosphorylierungs-abhängige Regulation von BAG3 gewinnen. Des weiteren gelang es unter Verwendung von differenzierten murinen Myotuben weitreichende Veränderungen der BAG3-vermittelten Proteostase während der Differenzierung von Muskelzellen und während derer Anpassung an dauerhafte mechanische Belastung und an akuten mechanischen Stress aufzudecken. Unsere Arbeiten belegen die zentrale Bedeutung des BAG3-assoziierten sHSP-Netzwerks für den Schutz gegen mechanischen Stress und zeigen eine unerwartete Diversität von Autophagie-Wegen unter mechanischem Stress auf. Ein Hauptziel der nun geplanten Arbeiten wird es sein, durch die gezielte Induktion verschiedener Zustände des BAG3-Netzwerks adaptive Veränderungen des Netzwerks mit Änderungen der Phosphorylierung von BAG3 und BAG3-assoziierten Proteinen zu korrelieren. Im Rahmen der Forschungsgruppe soll schließlich ein genereller Charakter der aufgedeckten Mechanismen für den Schutz gegen mechanischen Stress in unterschiedlichen Zellen und Geweben verifiziert werden.