P11 C. Niessen

Kommunikation von mechanischen Signalen auf die Stressantwort in epidermalen Zellen

Die Epidermis der Haut wird täglich durch z.B. Dehnung oder Kompression mechanisch beansprucht. Die Zellen der Epidermis, die Keratinozyten, müssen diese Kräfte erkennen, untereinander kommunizieren und koordiniert darauf reagieren, um die epidermale Barrierefunktion zu erhalten und Infektionen und Wasserverlust zu verhindern. Adhäsive Zellverbindungen wie Cadherin-basierte Adhärenzverbindungen und das Aktin-Zytoskelett spielen eine entscheidende Rolle bei der zellulären Erkennung und Beantwortung mechanischer Signale und wir und Andere haben gezeigt, dass sie unerlässlich dafür sind, eine mechanische Stress-Resistenz aufzubauen. Wie allerdings während der Stressantwort die Proteostase in Zellverbindungen aufrechterhalten wird, ist nicht bekannt.

Wir fanden, dass das Polaritätsprotein aPKC die Dynamik von adhäsiven Verbindungen und des Zytoskeletts reguliert und hierüber die Zellmechanik steuert. Vielschichtige Proteomics-Analysen zeigten, dass aPKCs mit verschiedenen Chaperonen - darunter BAG3 und HSPB8 - interagieren und deren Protein- und Phosphorylierungslevel regulieren. Dabei wurden diese Chaperone mit von mechanischem Stress induzierter Autophagie in Zusammenhang gebracht. p62, ein Protein das Cargo an Autophagosomen überführt, bindet darüber hinaus direkt an aPKCs und der Verlust von aPKCλ verstärkt die Autophagie. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass eine mechanische Stressantwort die lokale Regulierung von aPKC-Aktivität bedingt, um BAG3-vermittelte Autophagie von mechanisch beschädigten Adhärenz-Proteinen zu vermitteln und dieses zu koordinieren. Dies ist demnach notwendig um mechanischen Stress kurz- und langfristig zu kompensieren und die Funktion des Gewebes sicherzustellen.

Um dies zu testen, nutzen wir sowohl uniaxiale Stretcher und Micropatterns, um mechanischen Stress auf primäre Keratinozyten auszuüben, als auch in-vivo Mausmodelle. Zusammen werden die Studien helfen zu erklären, wie Zellen auf mechanischen Stress reagieren, um die Integrität des Gewebes zu erhalten.