P8 T. Benzing, M. Rinschen

Schutz vor mechanischem Stress an der Filtrationsbarriere der Niere

Die Funktion der Nieren besteht in der Filtration großer Mengen Wasser inklusive der darin enthaltenen Solute zur Ausscheidung potenzieller Toxine sowie Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts im Salz, Wasser und Säuren-Basen-Haushalt. Dafür filtrieren die Glomeruli jeden Tag die beachtlich Menge von 180l Primärharn. Die Grundlage der Filtration ist ein Druck von 40mm Hg in den Kapillaren. Podozyten wirken den durch diesen bemerkenswert hohen Druck bedingten Kräften in der glomeruläre Filtrationsbarriere entgegen. Sie umschließen die glomerulären Kapillaren mit ihren ineinandergreifenden primären und sekundären Fußfortsätzen und sind durch die Schlitzmembran - einen hoch-spezialisierten Reißverschluss-artigen Zell-Zellkontakt - verbunden. Die komplexe Architektur beruht auf einer fein justierten Aktin-Zytoskelett Maschinerie, durch welche der Podozyt über zellspezifische Fokaladhäsionen auf der glomerulären Basalmembran adherieren kann, sowie der Schlitzmembran mit ihren mechanosensitiven Proteine, welche die mechanischen Kräfte an dem Zellkontakt wahrnehmen. Mutationen in beiden Strukturen, sowohl dem Schlitzmembran-Protein-Komplex als auch der Fokaladhäsion/Zytoskelett-Verbindung führen zur Fehlfunktion der Filtrationsbarriere und fortschreitender Nierenerkrankung im Menschen.

In der ersten Phase dieses Projektes haben wir ultrahochaufösende STED (stimulated emission depletion) Mikroskopie zusammen mit mathematischer Modelierung verwendet, um die biophysikalischen Eigenschaften der renalen Ultrafiltration zu verstehen (Butt et al., 2020). Das Model belegt eine aktive Rolle der Podozyten, in der Generierung von Rückstellkräften zur Aufrechterhaltung der Filtrationsbarriere.

Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Bag3 sowie der CASA (chaperone-assisted selective autophagy)-Komplex in Podozyten angereichert ist und für die Erhaltung der Filtrationsbarriere unter mechanischer Belastung wichtig ist.

In der zweiten Phase des Projektes werden wir (1) die Rolle von Regulatoren in Chaperon-Maschinerien und Abbausignalwegen in der mechanischen Stressresistenz des Podozyten untersuchen, (2) die metabolischen Signalwegen, welche die Anpassung an mechanischen Stress in Podozyten regulieren charakterisieren und (3) die Bedeutung der Mechanoprotektionssysteme an der Aufrechterhaltung einer intakten Filtrationsbarriere in-vivo analysieren.